近期，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與澳門大學合作發(fā)表研究論文Structural basis of nucleosome deacetylation and DNA linker tightening by Rpd3S histone deacetylase complex（組蛋白去乙?；窻pd3S核小體去乙?；虳NA linker收緊的分子機制），被Cell Research（IF=44.1）選為“近三年最頂級文章（Top articles from the past 3 years）”。組蛋白去乙?；福℉istone deacetylation, HDAC）領域的開創(chuàng)性人物Jerry L. Workman以研究亮點（Research Highlight）的形式點評和討論了該論文研究內(nèi)容。以上報道充分肯定了該項研究內(nèi)容的創(chuàng)新性及重要性，該論文揭示了Class I HDAC復合物發(fā)揮功能的結構與生化基礎，將微觀世界的酶活反應以蛋白質(zhì)復合體剪影的形式呈現(xiàn)出來，彰顯了大自然精巧的蛋白質(zhì)結構設計和表觀遺傳調(diào)控的復雜性，為基于結構的靶向藥物設計奠定了理論基礎。

表觀遺傳調(diào)控是確保細胞表型多樣性的關鍵機制，基因表達水平的失調(diào)與疾病的發(fā)生密切相關。在釀酒酵母中，組蛋白去乙?；窻pd3作為抑制因子調(diào)控基因轉錄，參與形成Rpd3S（Small）和Rpd3L（Large）兩種分子量約為0.6MDa和1.2MDa的大分子復合物來執(zhí)行抑制基因轉錄的功能。人源Rpd3S復合物的功能異常與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，是乳腺癌、肺癌、急性髓細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤重要的藥物靶點，也被認為是抗腫瘤藥物開發(fā)最有希望的靶點之一。HDAC抑制劑可以抑制腫瘤細胞增殖、阻滯細胞周期，進而誘導腫瘤細胞分化或凋亡，但由于缺乏對HDAC復合物的透徹研究，使得臨床使用的非特異性HDAC抑制劑通常伴隨著惡心、血小板減少和骨髓抑制等一系列不良反應。因此，Sin3 HDAC Rpd3S復合物核小體去乙?；δ艿姆肿訖C制的研究亟待開展且尤為重要，獲取的結構和功能信息將會為基于蛋白質(zhì)結構的特異性HDAC抑制劑的設計提供全新的視角和潛在的靶點。

研究團隊結合生化實驗與單顆粒冷凍電鏡技術確定了Rpd3S組裝模式，并且以多種不同核小體底物模擬Rpd3S去乙?；^程中的不同狀態(tài)，成功捕獲了Rpd3S在H3K36甲基化依賴的去乙?；^程中的多個構象，以及與Linker Histone H1共存的模式?；谝陨涎芯拷Y果提出了Rpd3S在不同H3K36me3和linkerDNA協(xié)作的條件下多個全新的結合模型，發(fā)現(xiàn)Rpd3S復合物各亞基的組裝模式以及識別核小體底物的關鍵氨基酸位點，揭示了Rpd3S通過調(diào)整與核小體的相對位置實現(xiàn)對不同組蛋白去乙?；姆肿訖C制；同時，也發(fā)現(xiàn)了Rpd3S完成去乙?；cHho1發(fā)生時空伴隨，可能是Rpd3S去乙?；笠葡?1核小體與Hho1協(xié)同參與組裝和壓縮染色質(zhì)并進一步沉默基因轉錄。

中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院何俊研究員與澳門大學William Chong Hang Chao教授為本文的共同通訊作者。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生董淑琦、博士后Nadia?Rasheed，澳門大學博士后李華東、博士生王美林為本文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、中國科學院啟動基金以及澳門大學、澳門特別行政區(qū)科學技術發(fā)展基金等的資助。

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圖1. A：Rpd3S去乙酰化H3K9的cryo-EM電子密度圖及搭建模型圖；B：Rpd3S去乙酰化H3/H4不同賴氨酸殘基的western blotting結果；C：H3 N端K9Q與Rpd3的酶活中心相互作用圖；D：Sin3 basic surface氨基酸與DNA相互作用圖；E：Rco1 AIM與DNA相互作用圖；F：CHD芳香籠與H3K36me3相互作用圖；G：Rco1 PHD與DNA相互作用圖。